Microdosing – Arzneimittelentwicklung ohne Tierversuche

"Wollen Sie neue Medikamente denn gleich an Menschen testen?" bekommt man als Tierversuchsgegner oft zu hören. "Na klar, aber so, dass es dem Menschen nicht schadet", lautet seit Neustem die Antwort.

Microdosing ist eine relativ neue Technik im Bereich der Arzneimittelforschung, bei der Freiwillige eine extrem kleine Dosis eines potentiellen Medikamentes verabreicht bekommen. Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung des Stoffes werden mit hochempfindlichen Methoden gemessen. Dieses so genannte pharmakokinetische Profil stellt bei der Arzneimittelentwicklung eine bedeutende Hürde dar. Wirkstoffe können im Körper zu giftigen Abbauprodukten verstoffwechselt werden, sie erreichen möglicherweise nicht das Organ, in dem sie wirken sollen, sie reichern sich zu schädlichen Stoffen an oder sie werden ausgeschieden, bevor sie überhaupt wirken können. Pharmakokinetische Tests in einer vorklinischen Phase der Arzneimittelentwicklung entscheiden darüber, ob eine Substanz weiterverfolgt wird oder nicht.

Wo wird Microdosing eingesetzt?

In-vitro-Methoden sind zum Erzielen dieser Informationen nur bedingt geeignet. Aber die normalerweise zu diesem Zweck durchgeführten Tierversuche geben genauso wenig Aufschluss. Die einzelnen Tierarten und der Mensch haben einen oftmals vollkommen unterschiedlichen Stoffwechsel. Bei Aspirin beispielsweise beträgt die Halbwertzeit, das heißt, die Zeit nach der noch die Hälfte einer Dosis im Blut nachweisbar ist, beim Menschen 20-24 Stunden. Katzen brauchen doppelt so lange, um diesen Wirkstoff abzubauen, so dass bei wiederholter Verabreichung die Gefahr der Vergiftung besteht. Aspirin an Pferde zu verabreichen ist zwecklos, da es bei dieser Tierart innerhalb von einer Stunde abgebaut und ausgeschieden wird. Microdosing umgeht diese Problematik und setzt direkt am Menschen an.

Wie funktioniert Microdosing?

Eine Microdosis ist so klein, dass sie keinerlei pharmakologische Wirkung bei der Versuchsperson hat. Sie wird definiert als 1/100 der angenommenen therapeutisch wirksamen Dosis oder maximal 100 Mikrogramm, je nachdem, welche Dosis kleiner ist (1). In regelmäßigen Blut- und Urinproben wird der Weg der Substanz durch den Körper verfolgt. Erst seit wenigen Jahren gibt es Messgeräte, die empfindlich genug sind, um die winzigen Mengen im Körper nachzuweisen. Wenn man einer Liter einer Testsubstanz in die gesamten Weltmeere kippen würde, könnte sie mit der Accelerator-Massenspektrometrie (AMS) noch aufgespürt werden (2). Der Nachweis so winziger Mengen wird durch radioaktive Markierung mit 14C möglich. Diese Mengen Radioaktivität sind so winzig, dass sie der Versuchsperson nicht schaden. Bei Substanzen, die im Zentralnervensystem wirken sollen, kann deren Anreichung z.B. im Gehirn zudem mit der Positronen-Emissionstomographie (PET) sichtbar gemacht werden.

Wie wird ein neues Medikament gefunden?

Am Anfang stehen rund 10.000 Substanzen, die mit Computersimulationen und In-vitro-Methoden durchforstet werden. Im Laufe von zwei Jahren kristallisieren sich etwa 250 interessante Substanzen heraus, die in umfangreichen Tierversuchen getestet werden. Schließlich bleiben etwa fünf aussichtsreiche Wirkstoffe übrig – aussichtsreich, weil sie im Tierexperiment positive Resultate liefern.

An dieser Stelle der Medikamentenentwicklung kann überhaupt noch keine Aussage darüber getroffen werden, wie der neue Stoff beim Menschen wirken wird. Wirkt er genauso wie im Tier? Wirkt er anders oder gar entgegengesetzt?

Wer weiß, wie viele sinnvolle Medikamente nie auf den Markt gelangen, weil sie aufgrund von irreführenden Tierversuchen vorzeitig aussortiert wurden? Viele heute segensreiche Arzneien wie Aspirin, Ibuprofen, Insulin, Penicillin oder Phenobarbital wären uns vorenthalten geblieben, hätte man sich schon in früheren Zeiten auf den Tierversuch verlassen. Diese Stoffe rufen nämlich bei bestimmten Tierarten zum Teil aufgrund unterschiedlicher Stoffwechselvorgänge gravierende Schädigungen hervor. Sie wären bei der heutigen Vorgehensweise der Wirkstofffindung durchgefallen.

Die fünf aussichtsreichsten Substanzen gehen nun in die klinische Prüfung, d.h. sie werden am Menschen getestet. Hier zeigt sich oft, dass die Substanz doch nicht so wirksam ist wie beim Tier, anders verstoffwechselt wird oder dass sie sogar gefährliche Nebenwirkungen hat. Nach zwölf Jahren Entwicklungszeit landet schließlich nur einer der ursprünglich 10.000 Stoffe in den Apotheken.

Wie kann Microdosing Tierversuche überflüssig machen?

Die Medikamentenentwicklung wird immer teurer, aber die Ausbeute immer schlechter. Die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA betrachtet die Situation  als sehr ernst. Ihrem kritischen Bericht zufolge fallen 92% der potentiellen neuen Medikamente in der klinischen Phase durch (3). Ein großer Teil davon wegen ungünstiger Pharmakokinetik (4). Das heißt, ein Großteil der Substanzen wird durch aufwendige Tierversuche geschleust, ohne dass sie jemals zum Einsatz kommen. Durch Microdosing, das heißt Test am Menschen in einer frühen Phase der Arzneimittelentwicklung, könnten zahllose Tierversuche eingespart werden. Bei den üblichen Tests zur Pharmakokinetik an Ratten, Hunden und anderen Tieren wird davon ausgegangen, dass der einzige Unterschied zwischen Mensch und Tier in der Größe besteht, d.h., die Tierversuchsergebnisse werden schlicht auf das Gewicht eines Menschen hochgerechnet (2). Nicht verwunderlich, dass die Übertragungsrate auf den Menschen bei der Pharmakokinetik gerade einmal 60 Prozent beträgt (2). Microdosing hilft also nicht nur, Tierversuche überflüssig, sondern auch Medikamente sicherer zu machen. Allerdings deckt Microdosing nur die Pharmakokinetik ab. Zur Überprüfung der Sicherheit und Wirksamkeit eines neuen Wirkstoffes müssen andere tierversuchsfreie Methoden herangezogen werden.

Wie geht es weiter?

Die EU-Kommission hat die Bedeutung von Microdosing nicht nur für den Tierschutz, sondern auch für die Industrie und die Verbrauchersicherheit erkannt und im Januar 2006 ein Förderprogramm namens EU Microdose AMS Partnership Programme (EUMAPP) eingerichtet (5). Die 2,1 Millionen Euro aus dem Forschungstopf der EU, dem 6. Rahmenprogramm, sollen dazu dienen, die Zuverlässigkeit der Methode unter Beweis zu stellen und Computerprogramme zu entwickeln, mit denen die Microdose-Daten auf die wirkliche Situation beim Patienten übertragen werden können. Die amerikanische Firma Xceleron nutzt die neue Marktlücke und bietet Microdosing-Studien für die Pharmaindustrie an. Die Microdosing-Technik eröffnet zudem für die Testung von Chemikalien ganz neue Perspektiven.

Dr. med. vet. Corina Gericke, 11/2008

Quellen

(1) European Medicines Agency, 2004: Position Paper on non-clinical safety studies to support clinical trials with a single microdose >>
(2) Rowald M. Microdosing and the 3Rs. Publication from National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of animals in research. NC3Rs 2006; 5: 1-7
(3) Food and drug administration innovation or stagnation: Challenge and opportunity on the critical path to new medical products. Washington DC, USA: Food and Drug Administration, 2004
(4) P. Usha Rani and M. U. R. Naidu: Phase 0 - Microdosing strategy in clinical trials. Indian Journal of Pharmacology 2008; 40(6): 240-242
(5) European Commission, 2006: Major injection of EU funds for a microdose project