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Tierversuchsfreie Forschung

Organchip-Technologie auf dem Vormarsch

Die Organchip-Technologie boomt. Atmende Lungen, schlagende Herzen und filternde Nieren in Smartphone- oder USB-Stick-Größe – die Organ-auf-dem-Chip genannte Technologie wartet mit immer neuen Innovationen auf. Nerven, Blut-Hirn-Schranke, Herz, Leber, Darm, Auge, Immunsystem, Nieren, Blutgefäße, Haut, kombiniert als Mini-Mensch und selbst Krankheiten-Chips, mit denen Hepatitis B, Alzheimer, Krebs oder Arterienverkalkung erforscht werden können, sind von verschiedenen Instituten und Firmen bereits entwickelt worden.

Mini-Organe oder Organiode sind nur wenige Millimeter große Abbilder echter Organe. Meist werden sie aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) gebildet und auf kleinen Kunststoff-Chips aufgebracht. Die Chips kommen einer Revolution bei der Wirkstofftestung gleich. Die Miniaturisierung ermöglicht eine Automatisierung von Testabläufen, so dass sich tausende Substanzen in kürzester Zeit testen lassen, zuverlässig, preisgünstig und schnell und – im Gegensatz zum Tierversuch – auf den Menschen übertragbar.

Diese Organchip-Systeme sind nicht nur aus ethischen Gründen auf dem Vormarsch, weil so unzähligen Tieren der Tod im Labor erspart bleibt, sondern auch, weil sie viel effektiver sind. Zudem legen sie den Grundstein für die personalisierte Medizin. Bei diesem Zukunftsmodell wird aus Zellen eines Patienten ein Patient-auf-einem-Chip generiert, an dem nun speziell auf ihn zugeschnittene Medikamente getestet werden können.

Einige Beispiele: 

Nerven-auf-dem-Chip

Ein Wissenschaftler-Team am Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften, dem Leibniz-Institut für Arbeitsforschung und der Universität Dortmund hat ein Nervennetz auf einem Biochip entwickelt, das gegenüber Tierversuchen und selbst herkömmlichen Zellkulturen entscheidende Vorteile hat. Gesunde Nervenzellen (Neuronen) im Gehirn versuchen auch in einer Kulturschale Fortsätze zu bilden und miteinander in Kontakt zu treten. Im Gehirn sind die Vernetzungsvorgänge von Nervenzellen, die das ganze Leben lang anhalten, die Voraussetzung von Erinnerungsvermögen und Lernen. Stoffe, die bei Neuronen die Vernetzung behindern, bewirken unter anderem Gedächtnisstörungen. In herkömmlichen Zellkulturen müssen Anzahl und Länge der gebildeten Fortsätze einzeln unter dem Mikroskop ausgezählt werden, um die Nerven schädigenden Eigenschaften von aufgeträufelten Chemikalien zu untersuchen. Auf dem Biochip wachsen die Neuronen in sechseckigen Silikongittern. Durch die regelmäßige Anordnung lässt sich die Beurteilung automatisieren – das mühsame Auszählen entfällt. Der Test ist sehr viel genauer und empfindlicher als jeder Tierversuch. (1) 

Lunge-auf-dem-Chip

Wissenschaftler des Wyss-Instituts an der Harvard Universität haben eine Art künstliche Lunge auf einem Labor-Chip entwickelt. In einem System aus winzigen Mikrokanälchen aus flexiblem Kunststoff werden menschliche Lungenzellen angesiedelt. Die Kanälchen lassen sich durch ein Vakuum strecken. So kann die natürliche Atmungsbewegung der Lungenbläschen nachgeahmt werden. Eine Testsubstanz wie beispielsweise ein Nanopartikel aus Siliziumoxid wird mit einem Luftstrom in das System geleitet, um den Übergang von Substanzen in der Atemluft in die Lungenbläschen nachzustellen. Der nächste Schritt wäre, einen künstlichen Blutstrom hinter die Lungenbläschen zu schalten. Damit könnte der komplette Weg aus der Atemluft bis in den Blutkreislauf simuliert werden. (2) Zudem entwickelten die Wissenschaftler ein Gerät, das Zigaretten raucht und so die Wirkung von eingeatmetem Rauch auf menschliche Lungenzellen in Form von Luftwegkanälen auf einem Chip untersuchen kann. Dies ist das erste Gerät seiner Art und zeigt die toxischen Wirkungen von normalem und elektronischem Zigarettenrauch auf die menschliche Lunge, vor und nach der Exposition. Die Forscher nutzen den Chip ferner um mögliche Therapien für die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), eine der häufigsten Todesursachen in den USA, zu erforschen. (3)

Auch im Bereich der tierversuchsfreien Lungenkrebsforschung geht es vorwärts. Forscher entwickelten ein Lungen-Chipmodell, um das Wachstum von menschlichen Lungenkrebszellen zu untersuchen und neue Krebsmedikamente zu entwickeln. Dieses Chip-Modell ermöglicht es den Forschern, das Verhalten von Lungenkrebs in einer menschenrelevanten Mikroumgebung zu untersuchen und Ergebnisse zu liefern, die mit denen in klinischen Studien am Menschen übereinstimmen. (4) 

Haut-auf-dem-Chip

Eine vollautomatische Untersuchungsmöglichkeit von Kosmetika haben Wissenschaftler der FH Jena entwickelt. Auf einem mit winzigen Schläuchen durchzogenen fingerkuppengroßen Chip werden menschliche Hautzellen gesät. Mit elektrochemischen Methoden und mit Hilfe einer Kamera wird gemessen, wie die Zellen auf eingeschleuste giftige oder reizende Substanzen reagieren. Wirkstoffe können so schnell, zuverlässig und preisgünstig getestet werden. (5) 

Körper-auf-dem-Chip

In einem an der amerikanischen Cornell University erfundenen Biochip wird an einer Art künstlichem Organismus getestet. In einem System aus winzigen Gängen und Kammern auf einem Mikrochip werden menschliche Zellen von Magen, Darm, Leber, Blut, Niere usw. angesiedelt. Ein Wirkstoff zirkuliert in einer Nährflüssigkeit durch den künstlichen Mini-Menschen. Die Wirkung in den einzelnen Organen, seine Verstoffwechslung sowie die mögliche Entstehung giftiger Abbauprodukte können so getestet werden. Sogar Krankheiten des Menschen können mit dem Mikrochip nachgeahmt werden. Das Team an der Cornell University arbeitet an der Simulation von Krebs. Kombinationen von Wirkstoffen können in den mit Krebszellen beschichteten „Organen“ des Chips auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit geprüft werden. Tests, die am Tier Monate dauern, lassen sich mit Hilfe der Chips innerhalb von ein bis zwei Tagen durchführen. (6) Das System ist inzwischen patentiert und wird von der amerikanischen Firma Hurel vertrieben.

Wissenschaftler der Berliner Firma Tissuse haben einen 2- und einen 4-Organ-Chip entwickelt. Diese werden mit menschlichen Zellen z.B. von Darm, Haut, Leber, Niere bestückt, die in einer dreidimensionale Umgebung wachsen und die menschlichen Organe nachbilden. Die Organmodelle sind durch kleine Kanäle verbunden, welche mit Hilfe einer Mikropumpe eine naturgetreue Versorgung der Organe ermöglichen. Hierdurch können Auswirkungen von Arzneimitteln, kosmetischen Inhaltsstoffen, Chemikalien und Lebensmittelzusätzen auf den Organismus vorhergesagt werden. Tissuse arbeitet an einem 10-Organ-Chip. (7)

Forscher der Universität Twente im niederländischen Enschede haben ein Lab-on-Chip-Gerät entwickelt, mit dem die Auswirkungen von Arzneimitteln oder toxischen Substanzen auf den Menschen schneller getestet werden können. Der Chip ist in der Lage, Entgiftungsreaktionen nachzuahmen, die im menschlichen Körper auftreten. Der Chip ermöglicht es so, die sehr schnellen Reaktionen beim Menschen im Detail außerhalb des menschlichen Körpers zu untersuchen und die Verwendung von Tierversuchen für solche Zwecke zu ersetzen. (8)

Niere-auf-dem-Chip

Bisher finden Giftigkeitsprüfungen großenteils an Tieren statt. Jedoch bestehen zwischen Menschen und Tieren wichtige Unterschiede in ihrer Physiologie, der Unterschied des Arzneimittelabbaus durch die Nieren ist nur ein Beispiel. Folglich können Arzneimittel, die sich bei Tieren als sicher und wirksam erwiesen haben, beim Menschen immer noch toxisch oder unwirksam sein. Forscher an der Universität von Michigan, Ann Arbor, entwickelten eine Niere-auf-dem-Chip, der die Filterfunktion der menschlichen Niere nachahmt. Er bietet humanrelevante Testergebnisse für Medikamente mit wesentlich geringeren Kosten als „Tiermodelle“. Er ermöglicht Tests in einer kontrollierten, reproduzierbaren Umgebung und die Fähigkeit, den Flüssigkeitsstrom zu ändern, um ein breites Spektrum von Nierenfunktionen zu simulieren. Er kann verwendet werden, um die Arzneistoffdosierung zu optimieren, das Verhalten von Medikamenten im Körper über die Zeit zu modellieren und den Filterprozess der Medikamente in den Nieren zu simulieren. Der Chip verspricht Medikamententests sicherer, kosteneffektiver und weniger arbeitsintensiv zu machen. (9)

Arterie-auf-dem-Chip

Kanadische Wissenschaftler haben auf einem Mikrochip kleine Arterienabschnitte langzeitkultiviert. Das System eignet sich zur Überprüfung von herz- und kreislaufwirksamen Medikamenten und es kann automatisiert werden, d.h. eine große Anzahl potentieller Wirkstoffe kann in kürzester Zeit durchgetestet werde. Zu kritisieren ist, dass Blutgefäße von Mäusen verwendet wurden, was aus ethischen und wissenschaftlichen Gründen abzulehnen ist. Der Einsatz von menschlichen Blutkapillaren wäre dagegen sinnvoll. (10)

Darm-on-a-Chip

Forscher des Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering an der Harvard-Universität in Boston, Massachusetts, USA, haben einen menschlichen Minidarm in der Größe eines USB-Sticks kreiert, der kleine Schläuche enthält, die innen mit menschlichen Dünndarmzellen ausgekleidet werden. Außen fließt eine Flüssigkeit vorbei, die das Blut in den kleinen Blutgefäßen des Darms simuliert. So kann der Übergang von Substanzen aus dem Blut in den Darm studiert werden. Im Darmlumen haben die Wissenschaftler Bakterien der menschlichen Darmflora angesiedelt, die bei der Verstoffwechslung von Substanzen und der Entstehung vieler Krankheiten eine bedeutende Rolle spielen. Mittels einer Vakuumpumpe werden die Schläuche gestreckt und gestaucht, um die Darmperistaltik nachzuahmen. Die Forscher wollen auf diese Weise Krankheiten wie Morbus Crohn besser erforschen und neue Therapien entwickeln. (11)

Eine Forschergruppe an der Technischen Universität München konnte Darmorganoide als In-vitro-Modell für die Untersuchung von Nährstoff- und Medikamenten-Aufnahme etablieren. Zudem zeigten die Wissenschaftler, dass die Organoide, wie der echte Darm auch, Hormone ausschütten, wenn sie mit bestimmten Nähstoffen (wie z.B. Zucker) stimuliert werden. Diese Prozesse sind wichtig für die Insulin-Ausschüttung und die Regulation unseres Blutzuckerspiegels. „Erkrankungen wie Typ 2-Diabetes oder eine gestörte Aufnahme bestimmter Nährstoffe, z.B. Fruktose-Malabsorption, können mit menschlichen Darmorganoiden erforscht und Medikamente getestet werden. Gegenüber Tierversuchen, die sehr häufig experimentelle Daten liefern, die nicht auf den Menschen übertragbar sind, hat das Darmorganoid-Modell zahlreiche Vorteile.“ sagt Dr. Tamara Zietek, die damals die Forschungsgruppe an der TU München leitete und mittlerweile als Wissenschaftlerin für Ärzte gegen Tierversuche arbeitet. (12)

Leber-auf-dem-Chip

Londoner Wissenschaftler haben ein menschliches Leber-auf-einem-Chip-Modell mit Hepatitis B infiziert und Immunreaktionen gegen das Virus entschlüsselt, die denen in echten menschlichen Lebern ähneln. Dieses erste Modell einer Infektion in einem menschlichen Organ in vitro hat Wege aufgezeigt, mit denen das Hepatitis-B-Virus der menschlichen Immunabwehr in der Leber ausweicht, was einen möglichen neuen Weg für die therapeutische Entwicklung darstellt. Im Gegensatz zu Tieren reproduziert dieses 3D-Modell die Virusinfektion ähnlich wie beim Menschen. (13)

Plazenta-auf-dem-Chip

Die Plazenta ist eines der komplexesten und am wenigsten verstandenen Organe des menschlichen Körpers. Es regelt den Transport essentieller Nährstoffe zwischen Mutter und Fötus und dient gleichzeitig dem Schutz des ungeborenen Kindes vor gefährlichen Substanzen im Blut der Mutter. Frühere Studien an „Tiermodellen“ stimmten nicht mit Ergebnissen überein, die in gespendeten menschlichen Plazentagewebe gefunden wurden. Um ein physiologisch relevanteres Modell zu erstellen, arbeiteten Forscher der Universität von Pennsylvania und der Universität von Colorado zusammen, um eine Plazenta auf einem Chip zu entwickeln, die den Transport von Stoffen zwischen der Mutter und dem ungeborenen Kind simuliert. Diese Forschung verspricht neue Einblicke auch auf dem Gebiet der Frühgeburten, die bis zu einer von zehn Schwangerschaften weltweit betreffen kann. (14) 

Zunge-auf-dem-Chip

Die Muskeldystrophie ist eine seltene unheilbare Erbkrankheit, die von frühester Kindheit an zu fortschreitender Muskelschwäche führt. Forscher haben einen Chip entwickelt, um diese Krankheit mit menschlichen Stammzellen von Patienten nachzuahmen. Diese Zunge-auf-einem-Chip kann dazu dienen, neue Einsichten über die Krankheit beim Menschen zu erfahren. Zum Beispiel haben die Forscher den Chip verwendet, um zu entdecken, dass ein reiferer Stammzelltyp, der Muskeln namens Myoblasten hervorbringt, nicht den normalen Signalen folgen kann, um richtige Muskeln zu bilden und stattdessen kleinere, schwächere Muskeln entstehen lässt. Neben der Grundlagen- und Therapieforschung kann dieser Chip auch von Klinikern zur Diagnose und Überwachung des Krankheitsverlaufs bei Patienten eingesetzt werden. (15) 

Herz-auf-dem-Chip

Tierstudien führen in toxikologischen Tests häufig zu irreführenden Ergebnissen. Forscher der Harvard-Universität, Boston, entwickelten ein 3-D-gedrucktes Gerät, um das menschliche Herz nachzuahmen. Im Gegensatz zu früheren Geräten enthält dieses Heart-on-a-Chip eingebettete Sensoren, die das Schlagen von Herzmuskeln erkennen können. Das Gerät kann ferner Herzen von verschiedenen Personen nachahmen. Die Forscher untersuchten im Anschluss Arzneimittelreaktionen an den jeweiligen Herzen. Ihre neuartige Bioengineering-Methode ebnet den Weg zu anderen ähnlichen Geräten, um Tierversuche zu reduzieren und die Sicherheit neuer Medikamente zu verbessern. (16)

Minihirn

Selbst Minigehirne mit Nervenzellen aus verschiedenen Hirnregionen sind bereits entwickelt worden. Mit dieser Methode konnte u.a. untersucht werden, wie das Zika-Virus das Gehirn eines ungeborenen Kindes schädigt. Das Virus hat vor allem in Brasilien zu zahlreichen Neugeborenen mit einem ungewöhnlich kleinem Kopf und kleinem Gehirn verursacht. Mit Hilfe des Minihirns kamen Forscher dem Mechanismus auf die Spur. Die erbsengroßen Organe lassen sich sogar standardisieren, d.h. Tausende absolute gleiche Minihirne können eingefroren und gelagert werden. Alzheimer, Autismus, Schizophrenie oder Parkinson sollen so erforschbar werden – Krankheiten, bei denen der Tierversuch auf ganzer Linie versagt hat. (17) 

Auge-auf-dem-Chip

An der University of Pennsylvania, Philadelphia, wurde ein Auge-auf-dem-Chip besteht aus menschlichen Augenhornhaut- und Bindehautzellen entwickelt. Um die Situation möglichst realistisch nachzubilden, haben die Forscher ein mechanisches Augenlid gebaut, das sich über der Hornhaut auf und ab bewegt. Die schützende und Feuchtigkeit verteilende Funktion des Lids ist für das Auge essenziell. So können chronische Augenkrankheiten wie trockenes Auge erforscht und neue Wirkstoffe getestet werden. (18) 

28.05.2018
Dr. med. vet. Corina Gericke, Julia Schulz (Tierärztin)

Mehr Infos

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Quellen:

(1) Nervennetz auf dem Biochip statt Tierversuche, du und das tier, 2/2010, S. 18

(2) Lunge auf dem Chip, Welt der Physik, 25.06.2010 

(3) Benam KH, Novak R, Nawroth J, et al.: Matched-comparative modeling of normal and diseased human airway responses using a microengineered breathing lung chip. Cell Systems 2016: 3(5); 456-466.e4

(4) Hassell BA, Goyal G, Lee E, et al.: Human organ chip models recapitulate orthotopic lung cancer growth, therapeutic responses, and tumor dormancy in vitro. Cell Rep. 2017: 21(2); 508-516

(5) Fachhochschule in Jena entwickelt „das Labor“ auf dem Chip, Thüringer Allgemeine, 21.07.2010

(6) Versuchskaninchen aus Silizium, Technology Review, Juli 2004, S. 45-48

(7) Organ-Chips sollen Tierversuche ersetzen. Spektrum.de, 03.08.2015

(8) Van den Brink FTG, Wigger T, Ma L, et al.: Oxidation and adduct formation of xenobiotics in a microfluidic electrochemical cell with boron doped diamond electrodes and an integrated passive gradient rotation mixer. Lab Chip 2016: 16(20); 3990-4001

(9) Kim S, LesherPerez SC, Kim BC, et al.: Pharmacokinetic profile that reduces nephrotoxicity of gentamicin in a perfused kidney-on-a-chip. Biofabrication 2016: 8(1); 015021

(10) Günter, A. et al.: A microfluidic platform for probing small artery structure and function. Lab Chip 2010: 10(18); 2341-2349

(11) Wyss Press release: Harvard's Wyss Institute creates living human gut-on-a-chip, 27.03.2012

(12) Zietek et al.: Intestinal organoids for assessing nutrient transport, sensing and incretin secretion. Scientific Reports 2015: 5; 16831 

(13) Ortega-Prieto AM, Skelton JK, Wai SN, et al.: 3D microfluidic liver cultures as a physiological preclinical tool for hepatitis B virus infection. Nat Commun. 2018: 9(1); 682. doi: 10.1038/s41467-018-02969-8

(14) Blundell C, Tess ER, Schanzer AS, et al.: A microphysiological model of the human placental barrier. Lab Chip 2016: 16; 3065-3073. doi: 10.1039/c6lc00259e

(15) Nesmith AP, Wagner MA, Pasqualini FS, et al.: A human in vitro model of Duchenne muscular dystrophy muscle formation and contractility. J Cell Biol. 2016: 215(1); 47-56

(16) Lind JU, Busbee TA, Valentine AD, et al.: Instrumented cardiac microphysiological devices via multimaterial three-dimensional printing. Nat Mater. 2017: 3; 303-308

(17) Hamilton J: Minibrains could help drug discovery for Zika and for Alzheimer’s. NRP24, 13.11.2016 

(18) Kwon D: Organs on chips. The Scientist, 28.08.2017

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