Alzheimer: Gescheiterte Tierversuche und zukunftsweisende Technologien

Humanmedizin

Alzheimer: Gescheiterte Tierversuche und zukunftsweisende Technologien

Die Alzheimer-Erkrankung ist ein Paradebeispiel für die Erfolglosigkeit der tierexperimentell ausgerichteten Forschung, die trotz jahrzehntelanger Tierversuche immer noch weit davon entfernt ist, dieses Altersleiden auch nur ansatzweise im Griff zu haben. Etliche auf Grundlage von Tierversuchen entwickelte Medikamente scheitern, wenn sie sich in der klinischen Phase am Menschen beweisen müssen oder werden nach der Markteinführung wieder zurückgezogen. Wegen der chronischen Erfolglosigkeit wird das „Tiermodell“ inzwischen selbst aus den Reihen der Alzheimer-Forscher angezweifelt. Vielversprechende Forschungsansätze bieten hingegen aus menschlichen Zellen generierte Mini-Gehirne.

Volkskrankheit Morbus Alzheimer

Jedes Jahr erkranken in Deutschland 200.000 Menschen an Alzheimer, 1,2 Millionen sind aktuell von dieser schweren Erkrankung betroffen. Morbus Alzheimer tritt meist im Alter auf und ist eine Form der Demenzerkrankung, die Patienten sind selten jünger als 60 Jahre. Es gibt eine erbliche Form, jedoch betrifft diese nur einen minimalen Teil der Erkrankten, während die altersbedingte Alzheimer-Demenz 99% der Fälle ausmacht (1). Das fortschreitende Absterben der Nervenzellen geht einher mit Gedächtnisverlust, Sprachstörungen bis hin zu Depressionen und Persönlichkeitsveränderungen, das Gehirn schrumpft um bis zu 20% (2). Für die Patienten, sowie deren gesamtes soziales Umfeld stellt diese Erkrankung eine enorme Belastung dar.

Medikamente gegen Alzheimer mangelhaft

Auf der Basis von Tierversuchen wurden in den vergangenen Jahrzehnten etliche Medikamente gegen Alzheimer entwickelt. Obwohl in unzähligen tierexperimentellen Studien bei Mäusen und anderen Tieren „Erfolge“ erzielt wurden, ist die Wirksamkeit dieser Medikamente beim Menschen nicht zufriedenstellend und die Nebenwirkungen für die Patienten ein großes Problem. Eine Untersuchung hat ergeben, dass von über 400 klinischen Studien zu Alzheimermedikamenten im Menschen nur 0,4% am Ende zu einer Verbesserung der klinischen Symptome bei Patienten führten (3).

Etliche der Alzheimer-Medikamente, die im Tierversuch für wirksam und sicher befunden wurden, scheitern spätestens in den klinischen Phasen 2 und 3 beim Menschen, weil sie bei Patienten nicht wirken oder die Nebenwirkungen nicht tragbar sind. Im schlimmsten Fall verschlechtern sich durch die Gabe des Wirkstoffs sogar noch die Symptome der Patienten. So wurde kürzlich erst eine Phase 3-Studie abgebrochen, da der getestete Wirkstoff Verubecestat keine Verbesserung der Alzheimer-Symptome zeigte, obwohl er den Amyloid-Gehalt im Gehirn der Patienten reduzierte. Zudem verschlechterte er die kognitive Leistung der Alzheimer-Patienten sogar noch: Nach 2 Jahren zeigten Patienten, die das Medikament einnahmen, eine knapp 40% höhere Demenz-Inzidenz als die Placebo-Gruppe, das Gehirn schrumpfte stärker und die Gedächtnisleistung verschlechterte sich (4). Hinzu kamen schwere Nebenwirkungen wie Schlafstörungen, Psychosen und Depressionen. Im Tierversuch hatte sich der Wirkstoff als höchst vielversprechend herausgestellt.

Dieses Beispiel zeigt einmal mehr, dass Tierversuche keine Sicherheit bieten und aufgrund der mangelnden Übertragbarkeit sogar eine Gefahr für den Menschen darstellen können. Jetzt wird die ganze Wirkstoffklasse (Beta-Sekretase-Hemmer), zu der auch Verubecestat gehört, infrage gestellt, denn auch weitere Stoffe, die Verubecestat ähneln, sind zuvor in der klinischen Phase, also im Test am Menschen, gescheitert und deuteten auf eine negative Beeinflussung der Alzheimer-Symptome hin (5). Das ist ein wissenschaftliches Desaster, denn die zugrundeliegende wissenschaftliche Amyloid-Theorie war eine der etabliertesten. Darauf basierend wurden zig „Tiermodelle“ generiert, die bis heute in tierexperimentellen Studien eingesetzt werden. Von den wenigen Medikamenten, die es letztendlich auf den Markt schaffen, werden dann einige wegen mangelnder Wirksamkeit oder schwerwiegender Nebenwirkungen wieder zurückgezogen. So gab es 2016 einen Rückruf von Solanezumab (Eli Lilly) und 2019 wurde das ähnlich wirkende Aducanumab (Biogen/Eisai) zurückgezogen (6).

Die Bildung von Plaques im Gehirn ist ein Phänomen, das bei allen Alzheimer-Patienten beobachtet wird. Dabei handelt es sich um Proteinablagerungen, deren Kern aus dem Protein Amyloid besteht. Die Plaques bilden sich zwischen den Neuronen und häufig lagert sich das Amyloid-Protein auch in Gefäßzellen ab (7). Amyloid ist ein Spaltprodukt des Amyloiden Vorläufer-Proteins APP. Die meisten aktuellen Medikamente greifen in diese Prozesse ein, beispielsweise blockieren die sogenannten Beta-Sekretase-Hemmer die Spaltung des APP, während Amyloid-Antikörper frei verfügbares Amyloid abfangen. Ziel ist in beiden Fällen, die freie Verfügbarkeit des Amyloids zu reduzieren, sodass die Bildung von Plaques weitestgehend verhindert wird. Diese Wirkstoffe, zu denen auch Solanezumab und Aducanumab gehören, wurden basierend auf der Amyloid-Theorie entwickelt, die davon ausgeht, dass die Bildung von Plaques die Symptome der Alzheimer-Demenz direkt beeinflusst. Dies ist allerdings eine wissenschaftliche Theorie, die umstritten ist und von vielen neurologischen Forschern angezweifelt wird.

Warum Tierexperimente versagen

Genetische Veränderungen stehen mit der Bildung von Plaques in Verbindung, allerdings ist dies nur sehr selten der Fall. Experten sind sich einig, dass die Entstehung und der Verlauf von Morbus Alzheimer durch ein komplexes Zusammenspiel multipler Faktoren im Körper beeinflusst wird.

Obwohl die genetische Komponente nur in wenigen Fällen einen Einfluss auf die Bildung von Plaques hat und trotz der Ungewissheit, inwiefern diese die Symptomatik überhaupt beeinflussen, basieren die meisten „Tiermodelle“ in der Alzheimer-Forschung auf simplen genetischen Mutationen. 172 genetisch veränderte „Maus- und Rattenmodelle“ werden heutzutage für die Alzheimer-Forschung eingesetzt (8). Verändert ist bei ihnen meist nur ein einziges Gen, welchen im Verdacht steht, beim Menschen mit Alzheimer assoziiert zu sein. Seit einigen Jahren werden zunehmend „humanisierte Tiermodelle“ generiert, bei denen ein menschliches Gen ins Genom integriert wird. Wissenschaftlich ist das Unsinn, da die Ausprägung und die Regulation eines menschlichen Gens in einem Maus-Organismus ganz anders ablaufen kann als in dem menschlichen Körper, aus dem es ursprünglich stammt. Zudem würden Mäuse oder Ratten von Natur aus niemals an Alzheimer erkranken, allein deswegen ist eine solche Vorgehensweise absurd.

Die genetischen Mutationen bewirken zwar, dass die Tiere Plaques ausbilden, allerdings reflektieren sie damit keineswegs die menschliche Alzheimer-Erkrankung mit den komplexen Symptomen wie Gedächtnisverlust etc. (9). Hinzu kommen mangelhafte Bewertungskriterien, wenn es beispielsweise darum geht, die Wirksamkeit eines Alzheimer-Medikaments an solch einer transgenen Maus zu untersuchen. Zwar können physiologische Veränderungen der Plaques im Gehirn oder der Zustand der Neuronen erfasst werden, dies sagt aber nichts darüber aus, ob das Medikament tatsächlich die Symptome eines Alzheimer-Patienten verbessern kann. Die Maus kann einem Forscher nicht zuverlässig mitteilen, ob sich Ihre Gedächtnisleistung oder gar ihre Persönlichkeit verändert, sie kann keine Sprachprobleme entwickeln, wie es bei vielen Patienten der Fall ist. Auch wird der Forscher nicht erfahren, ob das Medikament bei der Maus Nebenwirkungen verursacht, die physiologisch nicht auf den ersten Blick ersichtlich sind. Um die Gedächtnisleistung von Ratten und Mäusen zu beurteilen, wird häufig das „Morris-Wasserlabyrinth“ herangezogen, ein Test, der seit 1979 mehr oder weniger unverändert durchgeführt wird. Dabei wird eine Maus in ein großes Bassin mit trüben Wasser gesetzt. Knapp unter der Wasseroberfläche befindet sich eine Plattform, die das Tier finden muss. Nach einigen Tagen „Training“ wird die Plattform entfernt. Sucht die Maus vergeblich an der Stelle, an der die Plattform zuvor war, gilt das als gute Gedächtnisleistung. Eine solch krude Versuchsanordnung mit den fortschreitenden Erinnerungslücken von Alzheimer-Patienten zu vergleichen, ist mehr als fragwürdig.

Viele weitere Probleme kommen hinzu, so kann der menschliche Lebensstil (Stressfaktoren, soziales Umfeld etc.), der maßgeblich am Verlauf neurologischer Erkrankungen beteiligt ist, in Tierexperimenten nicht nachgestellt werden. Das Gegenteil ist sogar der Fall: Die Tiere werden unter künstlichen Lebensbedingungen gehalten, die mit dem Umfeld eines Alzheimer-Patienten überhaupt nichts gemein haben. „Hochstandardisierte Bedingungen“ werden angestrebt, damit die ohnehin stark variierenden Forschungsergebnisse dadurch nicht zusätzlich beeinflusst werden - mit dem echten Leben eines Alzheimer-Patienten hat das gar nichts zu tun. Es werden meist nur männliche Tiere für die Versuche eingesetzt, um auch hier die Homogenität der Forschungsergebnisse zu maximieren. Allerdings betrifft die Alzheimer-Erkrankung beide Geschlechter gleichermaßen, sodass dieser Ansatz nicht zielorientiert ist.

Kritik aus den eigenen Reihen

Nicht nur wirksame Therapien fehlen zur Bekämpfung der Alzheimer-Demenz, auch die Ursachen dieser komplexen Erkrankung konnten bis heute nicht mithilfe der Tierversuche aufgeklärt werden. Vermehrt kommt nun auch Kritik aus den Reihen der neurologischen Forscher und behandelnden Ärzte. Die Ärztezeitung schlussfolgert im Zusammenhang mit dem Scheitern der Verubecestat-Studie, „die Alzheimer-Forschung scheint festzustecken“ (5). Thorsten Müller, der an der Ruhr-Universität Bochum an Alzheimer forscht, sagt sogar, die Alzheimer-Forschung „stehe aktuell wieder ganz am Anfang“ (10). Auch in der Zeitschrift Nature, einem der renommiertesten Wissenschaftsjournale weltweit, wird ausführlich über die Frustration der Forscher über die „Alzheimer-Tiermodelle“ berichtet, die keinen Erfolg für den Menschen bringen (9). In dem Artikel wird die Erschaffung neuer „Tiermodelle“ thematisiert, jedoch sagt der belgische Molekularbiologe und Alzheimer-Forscher Bart de Strooper: “The biggest mistake you can make, is to think you can ever have a mouse with Alzheimer’s disease.” Es sei also ein Irrglaube, dass es jemals eine Maus geben werde, die die Alzheimer-Krankheit entwickelt oder realitätsgetreu widerspiegelt. Dem ist nichts mehr hinzuzufügen.

Es ist in Anbetracht all dieser Umstände nicht verwunderlich, dass die Forschung - trotz millionenfachen Tierleids und Milliarden versenkter Steuergelder für transgene Tiere und fragwürdige Forschungsprojekte - immer noch weit davon entfernt ist, Morbus Alzheimer zu verstehen, geschweige denn erfolgreich zu therapieren oder zu heilen. Es wundert auch nicht, dass wirksame Medikamente fehlen und dass ein Medikament nach dem anderen vom Markt genommen wird, weil es den Patienten nicht mehr als falsche Hoffnungen vermittelt hat. Das tierexperimentelle System in der Alzheimer-Forschung produziert Medikamente für folgende Zielgruppe: Genetisch veränderte, männliche Mäuse im jungen Erwachsenenalter, die unter künstlichen Laborbedingungen ohne natürliche Umwelteinflüsse leben und einen Bruchteil der Symptome eines Alzheimer-Patienten entwickeln.

Zukunftsweisende Technologien: Gehirn-Organoide

Auch wenn die molekularen Vorgänge rund um das Amyloid-Protein mittlerweile sehr genau untersucht sind, ist über die Funktionen des Vorläuferproteins APP und der weiteren Spaltprodukte bislang sehr wenig bekannt. Da die Amyloid-Theorie zunehmend ins Wanken gerät, ist es wichtig, die Forschung in diese Richtung auszudehnen – allerdings nicht mit weiteren künstlichen „Tiermodellen“, sondern mit zuverlässigen, humanbasierten Methoden.

Ein Forscherteam der Ruhr-Universität Bochum hat unter der Leitung von Thorsten Müller einen neuen Mechanismus aufgedeckt, der mit hoher Wahrscheinlichkeit das Absterben der Nervenzellen von Alzheimer-Patienten erklärt. Diese wichtigen Erkenntnisse haben die Wissenschaftler nicht etwa in Tierversuchen gewonnen, sondern einzig und allein in einem Modell, das für zahlreiche Bereiche der neurologischen Forschung eine Revolution bedeuten kann: Menschliche Gehirn-Organoide (10). Hierbei handelt es sich um menschliche Mini-Gehirne bzw. Organ-Vorläufer, die maximal wenige Millimeter groß sind und im Labor gezüchtet werden. Generiert werden die Gehirn-Organoide aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) menschlicher Spender. Hierzu werden lediglich einige Haarwurzel- oder Hautzellen benötigt, die dann im Labor zu iPSCs umprogrammiert werden. Die winzigen Gehirn-Organoide können dann wie gewöhnliche Zellkulturen für verschiedene Versuche eingesetzt werden, z.B. auch im Bereich Medikamenten-Screening (11). Ein großer Vorteil der Organoide: Sie konservieren die Eigenschaften des menschlichen Spenders. Das bedeutet, dass man aus Zellen eines Alzheimer-Patienten dessen ganz individuelle Gehirn-Organoide kultivieren und für die Forschung einsetzen kann. Ein besseres Alzheimer-Modell ist kaum vorstellbar, denn das Organoid ist quasi natürlich an Alzheimer erkrankt. Insbesondere für die Ursachenforschung ist solch ein Modell von sehr großem Wert.

Die Bochumer Forscher sprechen von einem „lebenden System“, in dem sich die Nervenzellen wie die im echten menschlichen Gehirn verhalten. Sie haben gezeigt, dass die Spaltprodukte des Amyloid-Vorläufer-Proteins APP, denen bislang kaum Beachtung geschenkt wurde, eine tragende Rolle bei der Symptomatik der Alzheimer-Demenz zu haben scheinen. Im Gegensatz zu dem Amyloid-Protein, welches die Plaques außerhalb der Nervenzellen bildet, wandert ein weiteres Spaltprodukt in Form eines Proteinkomplexes in den Zellkern, was im weiteren Verlauf das Absterben der Nervenzelle zur Folge hat (10). Dieser neu entdeckte molekulare Mechanismus, der nicht in direktem Zusammenhang mit den Plaques steht, könnte die Alzheimer-Symptome wie Gedächtnisverlust und weitere kognitive Beeinträchtigungen erklären. Die Bochumer Forscher geben sogar an, dass das Verfahren auch für weitere neurologische Erkrankungen wie beispielsweise Schizophrenie adaptiert werden kann.

Auch die Industrie hat das enorme Potenzial der Gehirn-Organoide für die biomedizinische Forschung und die Medikamentenentwicklung längst erkannt. Kürzlich erst hat der Konzern AxoSim die „Mini Brain“-Technologie lizensiert, die 2016 von dem Pharmakologen und Toxikologen Thomas Hartung entwickelt wurde (12). Auf Ihrer Internet-Seite schreibt die Firma „Animal testing is yesterday's gold standard.“ und damit haben sie recht: Die Tierversuche gehören der Vergangenheit an. 

Quellen:

  1. Alles Wissenswerte zur Alzheimer-Krankheit. Alzheimer Forschung Initiative e.V. (AFI). Aufgerufen am 6. Juni 2019
  2. Das Wichtigste über die Alzheimer-Krankheit. Deutsche Alzheimer-Gesellschaft. Aufgerufen am 6. Juni 2019
  3. Cummings JL et al.: Alzheimer’s disease drug-development pipeline: few candidates, frequent failures. Alzheimer’s Research & Therapy. 2014; 6(4): 37
  4. Egan MF et al.: Randomized Trial of Verubecestat for Prodromal Alzheimer’s Disease. New England Journal of Medicine. 2019; 380(15): 1408–20
  5. Schlag für Demenzforschung: Anti-Alzheimer-Wirkstoff beschleunigt kognitiven Abbau. Ärzte-Zeitung, 25.4.2019. Aufgerufen am 7. Juni 2019
  6. Große Hoffnung auf Alzheimer-Medikament zerschlagen. Ärzte gegen Tierversuche, Pressemitteilung, 26.3.2019. Aufgerufen am 7. Juni 2019
  7. Das Wichtigste: Die neurobiologischen Grundlagen der Alzheimer-Krankheit. Deutsche Alzheimer-Gesellschaft (PDF). Aufgerufen am 6. Juni 2019
  8. Alzheimer’s Disease Research Models. ALZFORUM. Aufgerufen am 7. Juni 2019
  9. Reardon S.: Frustrated Alzheimer’s researchers seek better lab mice. Nature. 2018; 563: 611
  10. Alzheimer im Mini-Gehirn. Ruhr-Uni-Bochum, 30.4.2019. Aufgerufen am 7. Juni 2019
  11. Reproducible Brain Organoids Could Offer New Models for Research. ALZFORUM. News, 6.6.2019. Aufgerufen am 7. Juni 2019
  12. Axosim. Aufgerufen am 7. Juni 2019

11. Juni 2019
Dr. Tamara Zietek

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